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對(duì)于全球超5億的糖尿病患者而言，皮下注射胰島素目前是1型糖尿病與晚期2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。這類患者終身或長期依賴胰島素，需承受每天1—4次的注射疼痛，還可能面臨低血糖等不良反應(yīng)，這些問題長期困擾著糖尿病臨床治療與患者生活質(zhì)量。

針對(duì)這一領(lǐng)域痛點(diǎn)，北京時(shí)間11月20日，浙江大學(xué)牽頭在《自然》發(fā)表了題為《A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery》的研究，提出了顛覆性的解決方案。該研究首次報(bào)道了一種皮膚滲透性高分子——聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（OP），成功實(shí)現(xiàn)了胰島素?zé)o創(chuàng)透皮給藥，其胰島素鍵合物（OP-I）在糖尿病動(dòng)物模型中，表現(xiàn)出與皮下注射胰島素相當(dāng)?shù)慕堤钳熜А?/p>

浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院博士后韋秋雨、生命科學(xué)學(xué)院博士后何至、化工學(xué)院博士生李梓凡、教授周珠賢為共同第一作者，浙大化工學(xué)院教授申有青、生命科學(xué)學(xué)院教授周如鴻，英國帝國理工學(xué)院教授陳榮軍及浙大化工學(xué)院研究員相佳佳為共同通訊作者。

一個(gè)打破常規(guī)的現(xiàn)象

皮膚角質(zhì)層是人體隔絕外界物質(zhì)的第一道保護(hù)屏障，盡管其厚度只有10微米左右，但其中角質(zhì)細(xì)胞與脂質(zhì)的有序排列形成致密結(jié)構(gòu)；緊鄰其下的活性表皮層中細(xì)胞間緊密連接。二者協(xié)同防御，構(gòu)成了一道堅(jiān)固的皮膚“城墻”。

透皮給藥擁有悠久的歷史，早在古代，人們就通過膏藥外敷的形式來治療疾病。目前部分麻藥、心血管疾病的等小分子藥物也實(shí)現(xiàn)了無創(chuàng)透皮給藥。但皮膚“城墻”屏障僅允許少數(shù)特定結(jié)構(gòu)的小分子穿透。胰島素等生物大分子，因分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以突破皮膚這層壁壘，成為透皮遞藥研究的核心難點(diǎn)。

在前期的相關(guān)研究中，申有青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種兩性離子聚合物OP，它在腫瘤組織中具有出眾的滲透性，能夠高效遞送抗腫瘤藥物。

“由此，我們猜測，OP是否也能高效地滲透皮膚組織呢？”這個(gè)靈光一現(xiàn)的想法，讓長期專注于高分子藥物遞送研究的申有青，敏銳地捕捉到了潛在的研究方向。

隨后的實(shí)驗(yàn)中，OP在皮膚上也表現(xiàn)出高滲透性，讓團(tuán)隊(duì)成員倍感驚喜?！斑@打破了我們對(duì)‘大分子無法透過皮膚屏障’的常規(guī)認(rèn)知?！鄙暧星啾硎?，團(tuán)隊(duì)隨即聯(lián)合起周如鴻、陳榮軍團(tuán)隊(duì)，展開系統(tǒng)研究，深入分析OP透過皮膚的具體路徑和機(jī)制，進(jìn)一步探索它在透皮給藥領(lǐng)域的應(yīng)用可能。

胰島素“快遞員”——OP

在自然進(jìn)化過程中，皮膚形成了從表面的酸性微環(huán)境到內(nèi)部中性環(huán)境的天然pH梯度，OP正是利用了皮膚的這一特性，通過動(dòng)態(tài)調(diào)整自身帶電形態(tài)，沿著皮膚結(jié)構(gòu)巧妙滲透。

首先，OP含有的三級(jí)胺氧化物基團(tuán)，在皮膚表面（皮脂膜及角質(zhì)層表層）pH≈5的弱酸性條件下，發(fā)生質(zhì)子化，帶上正電。通過靜電相互作用，OP與角質(zhì)層細(xì)胞間隙帶負(fù)電的脂肪酸緊密結(jié)合，形成局部高濃度藥物儲(chǔ)庫，為后續(xù)滲透提供濃度梯度。

隨著滲透深度增加，角質(zhì)層內(nèi)側(cè)至活性表皮層的pH升至中性，OP發(fā)生去質(zhì)子化轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行郧曳浅ＳH水的聚兩性離子，此時(shí)它失去與角質(zhì)層脂質(zhì)的靜電相互作用，得以快速擴(kuò)散通過角質(zhì)細(xì)胞間隙，實(shí)現(xiàn)高效滲透。

“我們通過分子動(dòng)力學(xué)模擬與結(jié)合自由能計(jì)算，從原子層面闡明了這一‘適配皮膚生理pH梯度的智能遞藥機(jī)制’。”周如鴻介紹。

團(tuán)隊(duì)將OP與胰島素化學(xué)偶聯(lián)，構(gòu)建出鍵合物OP-I。進(jìn)入活性表皮層及真皮層后，OP-I沿細(xì)胞膜表面發(fā)生“跳躍式移動(dòng)”，有效避開了細(xì)胞內(nèi)酶的降解。這種“跳躍遞送”透過深層皮膚后，最終經(jīng)真皮層淋巴管進(jìn)入體循環(huán)，實(shí)現(xiàn)了胰島素的全身遞送。這就像是讓OP這個(gè)可以靈活變形的“快遞員”，帶著胰島素“包裹”鉆過皮膚“城墻”遞送至血液中。

不局限于糖尿病，大分子透皮新未來

為系統(tǒng)驗(yàn)證該透皮給藥技術(shù)的有效性與安全性，研究團(tuán)隊(duì)在兩種糖尿病模型動(dòng)物中開展評(píng)估。結(jié)果表明，OP-I能高效靶向肝臟、脂肪、肌肉等血糖調(diào)控關(guān)鍵組織，為其強(qiáng)效降糖效應(yīng)提供了明確機(jī)制支撐。

具體而言，對(duì)糖尿病小鼠經(jīng)皮給予116 U/kg OP-I，血糖在1小時(shí)內(nèi)即可快速降至正常范圍，降糖效果與皮下注射胰島素相當(dāng)，藥效持續(xù)時(shí)間延長至12小時(shí)以上且無低血糖風(fēng)險(xiǎn)。表面等離子共振實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，OP-I與胰島素受體的結(jié)合能力與天然胰島素相當(dāng)；對(duì)于皮膚結(jié)構(gòu)更接近人類的糖尿病迷你豬，僅需29 U/kg的經(jīng)皮給藥劑量，即可實(shí)現(xiàn)血糖正?；?/p>

不同于傳統(tǒng)化學(xué)促滲劑的屏障破壞，OP-I持續(xù)給藥后，動(dòng)物皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)完整、細(xì)胞間隙無擴(kuò)張，也沒有出現(xiàn)炎癥等副作用。毒性試驗(yàn)表明，OP同樣具備極高的體內(nèi)安全性。隨著臨床研究的持續(xù)推進(jìn)，未來可能只需通過皮膚涂藥便可實(shí)現(xiàn)血糖平穩(wěn)控制，顯著提升治療效率。對(duì)糖尿病患者而言，“告別針頭”將不再是奢望。

“更重要的是，我們這個(gè)技術(shù)平臺(tái)不僅適用于胰島素遞送，還能用于其他重要的生物大分子?！鄙暧星嘟榻B，目前，該體系已成功拓展至利拉魯肽、司美格魯肽、治療性蛋白、單克隆抗體及siRNA等多類物質(zhì)的遞送。

“該體系的普適性，為生物大分子無損透皮給藥開辟了全新研究方向?！鄙暧星嘌a(bǔ)充道。目前，相關(guān)技術(shù)已轉(zhuǎn)讓企業(yè)并推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化，不僅有望重構(gòu)生物大分子給藥體系，更能為糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等需長期注射的慢性疾病提供創(chuàng)新治療方案。