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身體器官如何衰老？器官衰老的模式是什么樣的？其分子基礎(chǔ)又是什么？這些基礎(chǔ)性問題是認(rèn)識衰老規(guī)律和應(yīng)對衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵。

近期，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所攜手聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院、寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究團(tuán)隊(duì)，首次系統(tǒng)繪制出涵蓋獼猴30個(gè)主要器官的多維度衰老分子圖譜，不僅發(fā)現(xiàn)胸腺、脾臟等12個(gè)器官衰老速度遠(yuǎn)快于大腦、肌肉等11個(gè)器官，還揭示出信使核糖核酸（mRNA）翻譯效率下降，與快衰老器官的分子變化密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致器官衰老不同步的重要分子基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究為破解人類器官衰老奧秘提供了理想動(dòng)物模型，也為開發(fā)針對性抗衰干預(yù)手段奠定了基礎(chǔ)，相關(guān)多組學(xué)數(shù)據(jù)已全部公開，將成為全球衰老研究領(lǐng)域的重要資源。國際期刊《自然·方法》在線發(fā)表這一重要成果。

獼猴是研究人類衰老的理想“替身”

人體衰老涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，其衰老速度是否不同，亦一直缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識，其主要原因在于匹配的器官組織樣本獲取困難。

“人體衰老涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，但長期以來，匹配的器官組織樣本獲取困難，導(dǎo)致我們對不同器官衰老速度是否存在差異缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識?！崩ッ鲃?dòng)物研究所研究員孔慶鵬介紹，這一難題長期制約著我們?nèi)嬲J(rèn)識人類器官的衰老特征。

研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了獼猴。作為與人類生理、代謝、衰老表型高度相似的非人靈長類動(dòng)物，獼猴被認(rèn)為是研究人類衰老的“理想替身”?？讘c鵬團(tuán)隊(duì)前期基于獼猴外周血轉(zhuǎn)錄組建立的非人靈長類衰老軌跡顯示，獼猴衰老過程具有顯著的非線性特征，在約16—19歲（相當(dāng)于人類48—57歲）會出現(xiàn)明顯的衰老加速拐點(diǎn)。這個(gè)拐點(diǎn)與人類衰老過程中的關(guān)鍵變化高度吻合，進(jìn)一步證明獼猴是研究人類衰老的理想模型。

盡管如此，關(guān)于非人靈長類多組織器官自然衰老過程的多組學(xué)基線數(shù)據(jù)仍較為有限。為填補(bǔ)這一空白，研究團(tuán)隊(duì)展開聯(lián)合攻關(guān)，選取17只年齡跨度從3歲到27歲的雌性獼猴作為研究對象，采集了包括大腦、心血管、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、肝腎、皮膚及多段消化道在內(nèi)的30個(gè)主要器官樣本，構(gòu)建起覆蓋轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組三個(gè)分子維度的研究體系。

“我們希望通過這樣大規(guī)模、多維度的研究，為理解非人靈長類以及人類的器官衰老模式和可能機(jī)制提供新的研究和認(rèn)識框架。”第920醫(yī)院研究員朱向情表示，此次研究樣本采集的完整性和分子維度的豐富性，在非人靈長類衰老研究領(lǐng)域均處于國際領(lǐng)先水平。

器官衰老快慢不同顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知

經(jīng)過對海量組學(xué)數(shù)據(jù)的分析，研究團(tuán)隊(duì)得出了一個(gè)改變以往整體性衰老認(rèn)知的結(jié)論：獼猴各器官的衰老進(jìn)程具有高度異步性，不同器官的衰老速度差異顯著。

“我們通過分子水平分析發(fā)現(xiàn)，胸腺、脾臟、胃腸道、脂肪、腎臟、卵巢等12個(gè)器官屬于‘快衰老組’，而大腦、肌肉、肝臟、皮膚、腎上腺等11個(gè)器官則屬于‘慢衰老組’?！崩ッ鲃?dòng)物研究所副研究員李功華介紹說，這一差異并非僅存在于分子層面，通過對部分代表性組織樣本的組織結(jié)構(gòu)觀察和細(xì)胞老化標(biāo)志物檢測，也進(jìn)一步證實(shí)了不同器官衰老速度的差異。

以胸腺和大腦為例，胸腺作為免疫系統(tǒng)的重要器官，在獼猴衰老過程中體積逐漸萎縮，免疫細(xì)胞生成能力顯著下降，分子層面的老化標(biāo)志物出現(xiàn)明顯累積；而大腦雖然也會隨著年齡增長出現(xiàn)一定程度的功能衰退，但整體衰老速度遠(yuǎn)慢于胸腺，在老年獼猴中仍能維持相對穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和功能。

“這一發(fā)現(xiàn)表明，身體各組織器官的衰老并非勻速進(jìn)行，一些器官可能率先發(fā)生老化，進(jìn)而影響整體衰老狀態(tài)?！崩罟θA進(jìn)一步解釋，這種器官衰老的異步性可能反映出不同器官在生理功能和再生能力上的固有差異，例如大腦等關(guān)鍵器官在衰老過程中表現(xiàn)出更強(qiáng)的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)定性，但同時(shí)也意味著，針對不同器官的衰老特征制定個(gè)性化抗衰策略可能更為有效。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)的可靠性，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了跨物種比較分析。結(jié)果顯示，獼猴與人類在衰老過程中均存在炎癥水平顯著增加等關(guān)鍵分子變化特征，進(jìn)一步凸顯了獼猴作為人類衰老研究模型的重要價(jià)值，也為研究結(jié)論的人類適用性提供了有力支撐。

鎖定多器官衰老關(guān)鍵機(jī)制

在明確器官衰老存在異步性之后，研究團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了探究背后的分子機(jī)制，最終鎖定了信使核糖核酸的“翻譯效率”這一關(guān)鍵因素。

“翻譯效率是細(xì)胞將信使核糖核酸轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的能力，是維持組織功能的核心過程。我們發(fā)現(xiàn)，在快衰老器官中，信使核糖核酸的翻譯效率隨年齡增長明顯下降，而在慢衰老器官中，翻譯效率則相對穩(wěn)定。”孔慶鵬說，這一發(fā)現(xiàn)提示，翻譯效率下降可能是導(dǎo)致器官衰老不同步的重要分子基礎(chǔ)。

通俗來說，信使核糖核酸就像一份“蛋白質(zhì)合成說明書”，而翻譯效率則相當(dāng)于“生產(chǎn)車間”根據(jù)說明書制造蛋白質(zhì)的速度和質(zhì)量。當(dāng)翻譯效率下降時(shí)，細(xì)胞無法及時(shí)合成維持正常功能所需的蛋白質(zhì)，器官功能就會逐漸衰退，進(jìn)而加速衰老進(jìn)程。

以腎臟為例，作為快衰老器官之一，隨著年齡增長，細(xì)胞中的信使核糖核酸翻譯效率顯著降低，導(dǎo)致與腎臟濾過功能、代謝功能相關(guān)的蛋白質(zhì)合成減少，腎臟清除體內(nèi)代謝廢物的能力下降，最終表現(xiàn)為腎功能衰退。而大腦作為慢衰老器官，其細(xì)胞的信使核糖核酸翻譯效率在衰老過程中保持相對穩(wěn)定，能夠持續(xù)合成維持神經(jīng)功能的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，因此衰老速度相對較慢。

這一關(guān)鍵機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為未來的抗衰干預(yù)提供了全新的切入點(diǎn)?！拔磥淼难芯靠商剿魍ㄟ^調(diào)控信使核糖核酸翻譯效率，來延緩器官的快衰老進(jìn)程，進(jìn)而改善整體衰老狀態(tài)?！崩罟θA表示，下一步研究團(tuán)隊(duì)將圍繞這一機(jī)制，開發(fā)針對性的干預(yù)手段，探索通過干細(xì)胞治療、藥物、基因調(diào)控等方式提高快衰老器官的信使核糖核酸翻譯效率，為延緩衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供新的策略。

目前，此項(xiàng)研究生成的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組三類組學(xué)數(shù)據(jù)已全部公開，科研人員可通過開放研究數(shù)據(jù)存儲Figshare平臺、國家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心等獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

“我們希望這些數(shù)據(jù)能夠?yàn)槿蛩ダ涎芯款I(lǐng)域的科研人員提供支持，共同推動(dòng)衰老生物學(xué)研究的進(jìn)步，為提高人類健康壽命貢獻(xiàn)力量?！笨讘c鵬表示，該成果也將進(jìn)一步提升我國在衰老生物學(xué)研究和靈長類模型建設(shè)方面的國際影響力，為相關(guān)領(lǐng)域的國際合作奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

（昆明動(dòng)物研究所供圖）